研究人员发现了追踪帕金森氏病的新分子

在美国每年诊断为帕金森氏病的200,000例患者中,许多通常仅在出现严重症状(如震颤或言语障碍)后才进行诊断。为了更早地识别和治疗神经系统疾病,研究人员正在寻找新的方法来对生物分子成像,以在症状出现之前指示疾病的进展。一种这样的候选物,也是帕金森氏病的一个已知特征,是形成团簇的α-突触核蛋白,尽管这种蛋白质已在20多年前被发现,但仍存在一种可靠的方法来追踪大脑中的α-突触核蛋白聚集体。待开发。

现在,发表在《化学科学》上的一项新研究描述了一种鉴定分子的创新方法,该分子可以帮助追踪帕金森氏病的进展。由E. James Petersson,Robert Mach和Virginia Lee的实验室中的研究人员进行的这项概念验证研究可能会改变研究人员筛选和测试用于研究各种神经退行性疾病的新分子的范例。

研究这些类型的蛋白质聚集体需要新的示踪剂,即临床医生用来对组织和器官成像的放射性分子,用于正电子发射断层扫描(PET)。作为PET示踪剂开发领域的高级研究员,Mach及其小组与Michael J. Fox基金会合作开发了α-突触核蛋白示踪剂多年,但是由于缺乏有关蛋白质结构的数据,他们无法找到那些具有足够的选择性,可以用作诊断工具。

然后,随着α-突触核蛋白结构的首次发表以及计算化学领域可用工具的增加,Mach和Petersson开始合作开发α-突触核蛋白PET示踪剂。通过结合各自在放射化学和蛋白质工程领域的专业知识,他们能够通过实验确定在α-突触核蛋白上蛋白质的潜在结合分子在何处能够结合,这是至关重要的信息,可帮助他们发现和设计特定于α-突触核蛋白的分子。

在他们的最新研究中,研究人员开发了一种高通量计算方法,使他们能够筛选数百万个候选分子,以查看哪些分子将与α-突触核蛋白上的已知结合位点结合。他们的方法建立在先前发布的方法的基础上,首先确定了“范例”,一种完全适合于α-突触核蛋白结合位点的假分子。然后,将该示例与可商购的实际分子进行比较,以了解哪些分子具有相似的结构。然后,研究人员使用其他计算机程序来帮助缩小在实验室中进行测试的候选人的范围。

为了评估其筛选方法的性能,科学家从被筛选的700万种化合物中鉴定出20个有希望的候选物的一小部分,发现其中两个对α-突触核蛋白的结合亲和力极高。研究人员还使用了Lee小组提供的小鼠脑组织来进一步验证这种新方法。研究人员对他们的成功率印象深刻,并感到惊喜,这归功于他们搜索方法的特殊性质。彼得森补充说:“当然也涉及到运气,也许最大的惊喜就是它的运作情况。”

使用示例方法解决此问题的想法来自第一作者和博士学位。约翰•杰克•费里(John“ Jack” Ferrie)毕业,当时他在华盛顿大学蛋白质设计研究所学习计算化学方法,这是帕金森基金会夏季奖学金的一部分。彼得森说:“暑期研究金的目的是训练学生掌握可用于帕金森氏病研究的新方法,而这正是这里发生的事情。”“杰克回来的想法构成了我的实验室和鲍勃·马赫(Bob Mach)实验室进行大量工作以基于计算识别PET示踪剂的基础。”

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